O pico de concentração máxima cmáx e observado para fármacos administrados pela via oral quando

de monitoramento farmacológico terapêutico. Os parâmetros farmacocinéticos de maior relevância são: • o pico de concentração plasmática, que representa a concentração máxima (Cmax) no compartimento vascular; • a área sob curva (AUC, do inglês area under the curve), que representa a medida fiel da quantidade de fármaco que é absorvido; 47 FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA • o tempo de meia-vida plasmática (t1/2), que é o tempo que um fármaco leva para reduzir sua concentração plasmática à metade e independe da dose administrada; • o volume de distribuição (Vd), que se refere ao volume total do líquido corporal no qual o fármaco está distribuído; • o clearance, ou depuração do fármaco, que é uma medida da excreção deste. Para a maioria dos fármacos, existe uma relação entre os efeitos farmacológicos e a concentração do fármaco disponível no sangue. As condições fisiopatológicas dos pacientes podem alterar esses parâmetros farmacocinéticos e comprometer o desfecho clínico. 1.6.1 Concentração máxima (Cmax) ou pico de concentração plasmática Após a administração de uma dose padronizada de um fármaco, sua concentração plasmática aumenta, até atingir a concentração sérica máxima. Isso ocorre porque, num primeiro momento, a velocidade de absorção é maior do que a velocidade de distribuição, biotransformação e excreção. O pico de concentração plasmática depende da forma farmacêutica e da via de administração. Na medida em que o fármaco é distribuído, biotransformado e excretado, a concentração no sangue vai diminuindo progressivamente até tornar-se nula. Na administração de doses múltiplas, a concentração do fármaco detectada no sangue antes da administração da dose seguinte (respeitando o intervalo padronizado) corresponde à concentração sérica mínima. 1.6.2 Área sob a curva (AUC) No gráfico da concentração plasmática do fármaco em função do tempo, a área sob a curva é considerada representativa da quantidade total de fármaco absorvido. A biodisponibilidade de um fármaco pode ser determinada pela razão entre a AUC para uma forma de dosagem particular e a AUC para a forma intravenosa, uma vez que, por definição, a concentração do fármaco que atingiu a circulação sistêmica após administração intravenosa corresponde ao total da dose, ou seja, todo o fármaco administrado entra em circulação. Assim, se a AUC do fármaco administrado por via intravenosa é igual a 1 e a AUC após a administração da mesma dose do fármaco por via oral é igual a 0,6, temos que a biodisponibilidade do fármaco é de 60%. 1.6.3 Tempo de meia-vida plasmática (t1/2) A meia-vida é um parâmetro que indica o tempo necessário para que uma grandeza tenha seu valor reduzido para 50% do total. Por exemplo, a meia-vida de um isótopo radioativo é o tempo que demora para que a radiação emitida pelo isótopo caia pela metade. No contexto da farmacocinética, o tempo de meia-vida plasmática representa o tempo gasto para que a concentração plasmática ou a quantidade original de um fármaco no organismo se reduza à metade. É importante não confundir esse termo com 48 Unidade I o termo vida média, que indica o total do tempo necessário para que haja total depuração do fármaco do organismo. O tempo de meia-vida é um importante parâmetro farmacocinético. A partir dele, pode-se estimar a rapidez com que ocorre a biotransformação e a excreção, o que permite estimar a duração do efeito farmacológico e o regime posológico adequado. Geralmente, a segunda dose do medicamento é administrada no tempo de meia-vida plasmática. Após a administração de doses repetidas em intervalos que representam a meia-vida plasmática, estabelece-se um equilíbrio, no qual o platô de concentração se mantém constante. Diz-se que a concentração do estado de equilíbrio (Css) é alcançada após 4-6 intervalos de meia-vida: o paciente alcançará 50% de equilíbrio dinâmico após uma meia-vida do fármaco, 75% de equilíbrio dinâmico após duas meias-vidas, 87,5% após três meias vidas e 94% após quatro meias-vidas (veja a figura a seguir). Aumento da concentração plasmática do fármaco após sucessivas doses Doses Meia-vida Tempo Co nc en tr aç ão p la sm át ic a Estabelecimento do equilíbrio (velocidade e extensão de eliminação é igual à de absorção) Figura 12 – Gráfico concentração plasmática versus tempo após administração de doses múltiplas O tempo de meia-vida plasmática dos fármacos varia de pessoa para pessoa e pode ser influenciado por muitos fatores, como o sexo, a idade, a presença de patologias, a interação com outros fármacos etc. 1.6.4 Volume de distribuição O volume de distribuição (Vd) representa o volume total de líquido necessário para conter todo o fármaco absorvido, de maneira que a concentração dele seja igual à concentração plasmática no estado de equilíbrio dinâmico. O Vd é baixo para os fármacos que ficam retidos no compartimento vascular (o fármaco distribui-se preferencialmente no volume sanguíneo) e alto para aqueles que sofrem amplas distribuição pelos tecidos do organismo (o fármaco encontra-se distribuído em diferentes compartimentos do corpo, além do sangue). Por esse motivo, fármacos que são amplamente distribuídos muitas vezes apresentam Vd 49 FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA maior do que o volume de líquido corporal total. Um exemplo é o antiarrítmico amiodarona: seu Vd é de 4.620 L, ou seja, seriam necessários 4.620 L de água para que a amiodarona absorvida atingisse a mesma concentração observada no plasma. Na prática, isso significa que esse fármaco se encontra muito diluído no sangue, pois foi preferencialmente distribuído para outros tecidos. Esse parâmetro, embora não represente de maneira literal o que acontece no corpo, nos fornece uma ideia da dose necessária para se obter efeito terapêutico: para dois fármacos de potência igual, aquele que apresentar maior Vd geralmente necessitará de dose inicial maior para estabelecer uma concentração plasmática terapêutica, pois ele tende a ficar retido em reservatórios. Lembrete Reservatórios são tecidos nos quais os fármacos tendem a permanecer mais concentrados do que no plasma. 1.6.5 Clearance O clearance, ou depuração plasmática, é um parâmetro que permite quantificar o fármaco eliminado na urina, em relação à quantidade presente na circulação sistêmica. É definido como o volume de plasma do qual o fármaco é completamente removido por unidade de tempo e, assim, é expresso em volume por unidade de tempo (mL/min ou L/h). A excreção de um fármaco pode ocorrer por diferentes vias. Somando-se as depurações individuais, obtém-se a depuração sistêmica total. Quando o fármaco é totalmente excretado pelos rins sem sofrer alterações, o clearance renal é calculado dividindo-se a velocidade de excreção urinária (mg/min) pela sua concentração sanguínea (mg/mL). Saiba mais Um exemplo da aplicação dos parâmetros farmacocinéticos pode ser visto em: SOUZA, F. C. et al. Variações interindividuais na farmacocinética clínica de cardiotônicos. Revista Brasileira de Cardiologia, v. 26, n. 3, p. 213 -220, 2013. 2 FARMACODINÂMICA Antes de iniciar mais uma etapa de nosso aprendizado, vamos relembrar a definição de fármaco: é a molécula que, ao interagir com alvos moleculares específicos presentes nas células e/ou tecidos de um organismo, é capaz de alterar sua fisiologia – na maioria das vezes, no sentido da homeostase. Conhecer de que maneira os fármacos interagem com esses substratos biológicos, e as consequências de tal interação, é de essencial importância na farmacologia e constitui o estudo da farmacodinâmica. 50 Unidade I Observação A farmacodinâmica é o estudo da interação dos fármacos com alvos moleculares específicos, a partir da qual gera-se uma resposta celular e/ ou tecidual. De maneira simplificada, podemos dizer que, enquanto a farmacocinética avalia “o que o corpo faz com o fármaco”, desde a administração até sua eliminação, a farmacodinâmica estuda “o que o fármaco faz com o corpo”,